近日，厦门大学医学院胡天惠教授团队与化学化工学院张延东教授团队研发创新黄连素药物取得重要进展，相关成果发表于JournalofMedicinalChemistry，DOI：10./acs.jmedchem.0c黄连素是从黄连、黄柏等传统中药中提取的单体化合物，常用于治疗痢疾及其它消化道感染。近年来，黄连素的抗心律失常、调控能量代谢、降血糖血脂和抗癌等多重功效使其成为一个“明星”中药单体化合物。尽管黄连素具有很好的安全性，但其抗癌作用在临床应用上仍具有许多局限性，包括抗癌活性低、溶解度和生物利用度低等。然而，由于黄连素的分子靶点不清楚，以往对黄连素的改造比较盲目和随机，并未取得较好的进展。胡天惠教授研究团队长期从事黄连素抗肠癌机制的研究，并首次发现视黄醇X受体?（RXR?）是黄连素的细胞内靶点（Oncogene,36:-）。而张延东教授团队近些年在活性天然产物全合成领域取得一系列重要进展。在上述研究基础上，胡天惠团队与张延东团队紧密合作、优势互补，针对黄连素与RXR?的结合模式，运用结构生物学方法和全合成相结合，设计合成了多种黄连素衍生物，并开展了构效关系分析。发现黄连素衍生物B-12在结合并激活RXR?、抗肠癌活性、溶解度和生物利用度方面均明显优于黄连素，且保留了黄连素的肿瘤选择性和低毒副作用，具有很好的临床转化前景。研究团队首先根据黄连素与RXR?的结合特点，对黄连素的C2、C3、C9、C10、C11和C12位点进行了甲氧或亚甲二氧基团的替换设计，运用全合成方法合成了15种黄连素衍生物，并运用结构生物学和细胞分子生物学方法做深入的构效关系分析，从中筛选出了五个优于黄连素的衍生物，以B-12为最优。B-12在结合并激活其靶点RXR?、通过RXR?介导抑制?-catenin信号通路和结肠癌细胞生长等方面都显著优于黄连素。此外，药代动力学、毒理学和肿瘤选择性研究表明B-12的生物利用度比黄连素高26倍，且B-12具有与黄连素相当的低毒副作用和高肿瘤选择性。因此，B-12是一个具有更高抗肠癌活性、更好生物利用度、且具有高肿瘤选择性和低毒副作用的优秀黄连素衍生物。值得注意的是，传统的靶向RXR?的药物如9-cis-RA，Bexarotene，虽然已经在临床上用于治疗一些疾病，但由于会引起高脂血症(血清甘油三酯和血清总胆固醇升高)，高钙血症和肝肿大等严重的副作用而限制了进一步的临床应用。而B-12作为新的靶向RXR?的药物，并没有检测到传统RXR?药物引起的不良副作用，并且治疗后对小鼠也没有明显的肝肾毒性。这使其有希望成为新的临床上靶向RXR?治疗相关疾病的药物。该研究也为结构生物学指导黄连素衍生物药物设计提供了理论基础。（来源：厦门大学）预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
本文编辑：佚名
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